Вальпроевая кислота

Противоэпилептический препарат, оказывающий центральное миорелаксирующее и седативное действие. Проявляет противоэпилептическую активность при различных типах эпилепсий.
Основной механизм действия, по-видимому, связан с повышением содержания гамма - амино-масляной кислоты (ГАМК) в центральной нервной системе (ЦНС) и активированием ГАМК-ергической передачи.

У взрослых: Для лечения генерализованных эпилептических приступов: клонических, тонических, тонико-клонических, абсансов, миоклонических, атонических; синдрома Леннокса-Гасто (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами);Для лечения парциальных эпилептических приступов: парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами); Для лечения и профилактики биполярных аффективных расстройств. У детей: Для лечения генерализованных эпилептических приступов: клонических, тонических, тонико-клонических, абсансов, миоклонических, атонических; синдрома Леннокса-Гасто (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами); Для лечения парциальных эпилептических приступов: парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами).

Повышенная чувствительность к вальпроату натрия, вальпроевой кислоте, вальпроату семинатрия, вальпромиду или к какому-либо из компонентов препарата; острый гепатит;  хронический гепатит; тяжелые заболевания печени (особенно лекарственный гепатит) в анамнезе у пациента и/или его близких кровных родственников; тяжелые поражения печени с летальным исходом при применении вальпроевой кислоты у близких кровных родственников пациента; тяжелые нарушения функции печени или поджелудочной железы; печеночная порфирия; установленные митохондриальные заболевания, вызванные мутациями ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG), например, синдром Альперса‑Хуттенлохера, и подозрение на заболевания, обусловленные дефектами γ‑полимеразы, у детей младше 2-летнего возраста (относится к применению лекарственных форм вальпроевой кислоты, которые предназначены для приема детьми) ; пациенты с установленными нарушениями карбамидного цикла (цикла мочевины) ; одновременный прием с мефлохином, с препаратами зверобоя продырявленного; детский возраст до 6 лет (риск попадания таблетки в дыхательные пути при глотании).

Беременность
Риск, связанный с развитием эпилептических припадков во время беременности
Во время беременности развитие генерализованных тонико-клонических эпилептических припадков, эпилептического статуса с развитием гипоксии могут представлять собой риск как для матери, так и для плода в связи с возможностью летального исхода.
Риск, связанный с применением вальпроевой кислоты во время беременности
Экспериментальные исследования по изучению репродуктивной токсичности, проведенные на лабораторных мышах, крысах и кроликах, продемонстрировали наличие у вальпроевой кислоты тератогенного действия.
Врожденные пороки развития
Имеющиеся клинические данные подтверждают, что у детей, родившихся у матерей, принимавших во время беременности вальпроевую кислоту, наблюдались пороки развития нервной трубки, черепно-лицевые деформации, пороки развития конечностей, сердечно-сосудистой системы, гипоспадия, а также развитие множественных пороков внутриутробного развития, затрагивающих разные системы органов.
Данные мета-анализа показали, что частота врожденных пороков развития у детей, рожденных матерями с эпилепсией, которые получали во время беременности монотерапию вальпроевой кислотой, составляла 10,73% и имеет дозозависимый характер. Риск возникновения данных пороков был: примерно в 1,5 раза выше, по сравнению с монотерапией фенитоином; примерно в 2,3 раза выше, по сравнению с монотерапией карбамазепином или фенобарбиталом; примерно в 3,7 раза выше, по сравнению с монотерапией ламотриджином.
Имеющиеся данные предполагают существование взаимосвязи между внутриутробным воздействием вальпроевой кислоты и риском задержки развития (в частности, снижения вербального IQ) у детей, родившихся у матерей с эпилепсией, принимавших вальпроевую кислоту во время беременности. Задержка развития часто сочетается с пороками развития и явлениями дисформизма. Однако, в случаях задержки развития у таких детей трудно точно установить причинно-следственную связь с приемом вальпроевой кислоты из-за возможности одновременного воздействия других факторов, таких как низкий уровень интеллекта матери или обоих родителей; генетические, социальные факторы, факторы внешней среды; недостаточная эффективность лечения, направленного на предотвращение эпилептических приступов у матери во время беременности.
Также сообщалось о развитии различных аутистических расстройств у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты.
Как монотерапия вальпроевой кислотой, так и комбинированная терапия с включением вальпроевой кислоты, ассоциируются с неблагоприятным исходом беременности, но, по имеющимся данным, комбинированная противоэпилептическая терапия, включающая вальпроевую кислоту, ассоциируется с более высоким риском неблагоприятного исхода беременности по сравнению с монотерапией вальпроевой кислотой (т.е. риск развития нарушений у плода меньше при применении вальпроевой кислоты в монотерапии).
Факторами риска возникновения пороков развития плода являются: доза более 1000 мг/сутки (но меньшая доза не исключает этого риска) и сочетание вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами.
В связи с вышеизложенным, препарат Вальпроевая кислота не должен применяться во время беременности и у женщин с детородным потенциалом без крайней необходимости. Его применение возможно, например, в ситуациях, когда другие противоэпилептические препараты не эффективны или пациентка их не переносит.
Вопрос о необходимости применения препарата или возможности отказа от его применения должен решаться до начала применения препарата или пересматриваться в случае если женщина, принимающая вальпроевую кислоту, планирует беременность. Женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные способы контрацепции во время лечения вальпроевой кислотой.
Женщины с детородным потенциалом должны быть проинформированы о рисках и пользе от применения вальпроевой кислоты во время беременности.
Если женщина планирует беременность или у нее диагностирована беременность, следует провести переоценку необходимости лечения вальпроевой кислотой в зависимости от показаний:
-     при показании биполярные расстройства следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения вальпроевой кислотой;
-     при показании эпилепсия вопрос о продолжении лечения вальпроевой кислотой или ее отмене решается после переоценки соотношения пользы и риска. Если после переоценки соотношения пользы и риска лечение препаратом все-таки должно продолжиться во время беременности, то рекомендуется применять его в минимальной эффективной суточной дозе, разделенной на несколько приемов. Следует отметить, что при беременности предпочтительным является применение лекарственных форм препарата пролонгированного высвобождения.
Для уменьшения риска возникновения пороков развития нервной трубки до наступления беременности следует начать прием фолиевой кислоты (в дозе 5 мг/сут).
Следует проводить постоянную (в том числе и в III триместре беременности) специальную пренатальную диагностику для выявления возможных пороков формирования нервной трубки или других пороков развития плода, включающую подробное ультразвуковое исследование.
Риск для новорожденных
У новорожденных, матери которых принимали вальпроевую кислоту во время беременности, отмечалось развитие единичных случаев:
·      геморрагического синдрома, связанного с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением содержания других факторов свертывания крови. Также были зарегистрированы случаи афибриногенемии с летальным исходом. Этот геморрагический синдром следует отличать от дефицита витамина К, вызываемого фенобарбиталом и другими индукторами микросомальных ферментов печени. Поэтому у новорожденных, рожденных матерями, получавшими во время беременности лечение препаратами вальпроевой кислоты, следует обязательно проводить коагуляционные тесты (определять количество тромбоцитов в периферической крови, плазменную концентрацию фибриногена, факторы свертывания крови и коагулограмму);
·      гипогликемии у новорожденных, матери которых принимали вальпроевую кислоту во время III триместра беременности;
·      гипотиреоза;
·      синдрома отмены (появление ажитации, раздражительности, гиперрефлексии, дрожания, гиперкинезии, нарушений мышечного тонуса, тремора, судорог и затруднений при вскармливании).
Период грудного вскармливания
Экскреция вальпроевой кислоты в грудное молоко — низкая, ее концентрация в молоке составляет 1–10% от ее концентрации в сыворотке крови.
Имеются ограниченные клинические данные по применению вальпроевой кислоты в период грудного вскармливания, в связи с чем его использование в этот период не рекомендуется.
Исходя из данных литературы и небольшого клинического опыта, при монотерапии вальпроевой кислотой матери могут планировать грудное вскармливание, но при этом следует принимать во внимание профиль побочных эффектов препарата, особенно вызываемые им гематологические нарушения.

Частота развития побочных действий после применения препарата классифицирована согласно рекомендациям ВОЗ: очень частые — >10%; частые — >1% и <10%; нечастые — >0,1% и <1%; редкие — >0,01% и <0,1%; очень редкие — <0,01%; неизвестная частота — на основе имеющихся данных частота не может быть оценена. Врожденные, наследственные и генетические нарушения: тератогенное действие . Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редкие — миелодиспластический синдром. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: частые — анемия, тромбоцитопения; нечастые — панцитопения, лейкопения, нейтропения (лейкопения и панцитопения могут быть как с депрессией костного мозга, так и без нее. После отмены препарата картина крови возвращается к норме); редкие — нарушения костномозгового кроветворения, включая изолированную аплазию/гипоплазию эритроцитов, агранулоцитоз, макроцитарную анемию, макроцитоз, снижение содержания факторов свертывания крови (как минимум, одного), отклонение от нормы показателей свертываемости крови (таких как увеличение протромбинового времени, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени, увеличение тромбинового времени, увеличение МНО  (международное нормализованное отношение) Появление спонтанных экхимозов и кровотечений свидетельствует о необходимости отмены препарата и проведении обследования. Нарушения со стороны эндокринной системы: нечастые — синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ), гиперандрогения (гирсутизм, вирилизация, акне, алопеция по мужскому типу и/или повышение концентраций андрогенов в крови); редкие — гипотиреоз (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). Нарушения со стороны обмена веществ и питания: частые — гипонатриемия, увеличение массы тела (следует тщательно мониторировать динамику массы тела, т.к. ее увеличение является фактором, способствующим развитию синдрома поликистозных яичников); редкие — гипераммониемия (изолированная и умеренная без изменения показателей функции печени, которые не требуют прекращения лечения. Также сообщалось о возникновении гиперам-мониемии, сопровождающейся проявлением неврологической симптоматики: энцефалопатия, рвота, атаксия и другие неврологические симптомы — которая требовала прекращения приема вальпроевой кислоты и проведения дополнительного обследования). Нарушения психики: частые — состояние спутанности сознания, галлюцинации, агрессивность*), ажитация*), нарушение внимания, депрессия (при комбинировании вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами); редкие — поведенческие расстройства*), психомоторная гиперактивность*), нарушения способности к обучению*), депрессия (при монотерапии вальпроевой кислотой). Нарушения со стороны нервной системы: очень частые — тремор; частые — экстрапирамидные расстройства, ступор**), сонливость, судороги**), нарушения памяти, головная боль, нистагм; нечастые — кома**), энцефалопатия**), летаргия**), обратимый паркинсонизм, атаксия, парестезия; редкие — обратимая деменция, сочетающаяся с обратимой атрофией головного мозга, когнитивные расстройства; неизвестная частота — седация. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частые — обратимая или необратимая глухота.Нарушения со стороны органа зрения: неизвестная частота — диплопия.Нарушения со стороны сосудов: частые — кровотечения и кровоизлияния ; нечастые — васкулит. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечастые — плевральный выпот. Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень частые — тошнота; частые — рвота, изменения десен (главным образом, гиперплазия десен), стоматит, боли в эпигастрии, диарея, которые часто возникают у некоторых пациентов в начале лечения, но, как правило, исчезают через несколько дней и не требуют прекращения терапии, (частые реакции со стороны пищеварительной системы можно снизить, принимая препарат во время или после еды); нечастые — панкреатит, иногда с летальным исходом (развитие панкреатита возможно в течение первых 6 месяцев лечения.В случае возникновения острой боли в животе необходимо контролировать активность сывороточной амилазы; неизвестная частота — спазмы в животе, анорексия, повышение аппетита. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частые — поражения печени: отклонение от нормы показателей функционального состояния печени, таких как снижение протромбинового индекса, особенно в сочетании со значительным снижением содержания фибриногена и факторов свертывания крови, увеличением концентрации билирубина и повышением активности «печеночных» трансаминаз в крови; печеночная недостаточность, в исключительных случаях со смертельным исходом; необходим контроль пациентов на предмет развития возможных нарушений функции печени. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: частые — реакции гиперчувствительности (крапивница, зуд), алопеция (преходящая и/или дозозависимая), включая андрогенную алопецию на фоне развившихся гиперандрогении, поликистоза яичников и алопецию на фоне развившегося гипотиреоза, нарушения со стороны ногтей и ногтевого ложа; нечастые — ангионевротический отек, сыпь, нарушения со стороны волос (нормальной структуры волос, изменение цвета волос, ненормальный рост волос — исчезновение волнистости и курчавости волос или, наоборот, появление курчавости волос у лиц с изначально прямыми волосами), гирсутизм, акне; редкие — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, синдром лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: нечастые — уменьшение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов длительно принимающих вальпроевую кислоту (механизм влияния вальпроевой кислоты на метаболизм костной ткани не установлен); редкие — системная красная волчанка , рабдомиолиз . Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечастые — почечная недостаточность; редкие — энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони (комплекс биохимических и клинических проявлений поражения проксимальных почечных канальцев с нарушением канальцевой реабсорбции фосфата, глюкозы, аминокислот и бикарбоната), механизм развития которого пока неизвестен.  Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: частые — дисменорея; нечастые — аменорея; редкие — мужское бесплодие, поликистоз яичников; неизвестная частота — нерегулярные менструации, увеличение молочных желез, галакторея. Общие расстройства: нечастые — гипотермия, нетяжелые периферические отеки. Лабораторные и инструментальные данные: редкие — дефицит биотина/недостаточность биотинидазы.* Нежелательные реакции, в основном, наблюдавшиеся у пациентов детского возраста. ** Ступор и летаргия иногда приводили к преходящей коме/энцефалопатии и были или изолированными, или сочетались с учащением судорожных приступов на фоне лечения, а также уменьшались при отмене препарата или при уменьшении его дозы. Большая часть подобных случаев была описана на фоне комбинированной терапии, особенно при одновременном применении фенобарбитала или топирамата, или после резкого увеличения дозы вальпроевой кислоты.

Внутрь, не раздавливая и не разжевывая, запивая достаточным количеством воды. Суточная доза подбирается лечащим врачом индивидуально. Препарат «Вальпроевая кислота» предназначен только для взрослых и детей старше 6 лет с массой тела более 17 кг. Данная лекарственная форма не рекомендуется детям младше 6 лет из‑за риска попадания таблетки в дыхательные пути при глотании. Для облегчения проглатывания и приема индивидуально подобранной дозы таблетку можно делить на несколько частей. Препарат Вальпроевая кислота представляет собой таблетки пролонгированного действия. Замедленное высвобождение позволяет избежать резких подъемов концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови после приема и более длительно поддерживает постоянную концентрацию вальпроевой кислоты в крови в течение суток.
Режим дозирования при эпилепсии
Следует подбирать минимальную эффективную для предотвращения развития приступов эпилепсии дозу препарата, особенно во время беременности. Суточная доза должна подбирать-ся в соответствии с возрастом и массой тела. Рекомендовано ступенчатое (постепенное) увеличение дозы до достижения минимальной эффективной дозы.В связи с тем, что не установлено прямой взаимосвязи между величиной суточной дозы, плазменными концентрация-ми и терапевтическим эффектом препарата, оптимальную дозу определяют по клиническому ответу. Определение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови может послужить дополнением к клиническому наблюдению, если эпилепсия не поддается контролю или имеется подозрение на развитие побочных эффектов. Диапазон терапевтической концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови составляет 40–100 мкг/мл (300–700 мкмоль/л).
При монотерапии начальная доза обычно составляет 5–10 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела, которую постепенно повышают каждые 4–7 дней из расчета 5 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела до дозы, необходимой для достижения контроля над приступами эпилепсии.
Средние суточные дозы (при длительном применении):для детей 6–14 лет (масса тела 20–30 кг) — 30 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела (600–1200 мг);для подростков (масса тела 40–60 кг) — 25 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела (1000–1500 мг); для взрослых и пациентов пожилого возраста (масса тела от 60 кг и выше) — в среднем 20 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела (1200–2100 мг). Несмотря на то, что при расчете суточной дозы препарата учитывается возраст и масса тела пациента, следует принимать во внимание широкий спектр индивидуальной чувствительности к вальпроату. В случае если эпилепсия не поддается контролю при назначении вышеуказанных доз, их можно увеличить при обеспечении медицинского контроля над состоянием пациента и определении концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. В некоторых случаях полный терапевтический эффект вальпроевой кислоты проявляется не сразу, а развивается в течение 4–6 недель. Учитывая это обстоятель-ство, не следует увеличивать суточную дозу выше рекомендуемой средней суточной дозы раньше указанного срока. Суточная доза препарата может быть разделена на 1–2 приема, предпочтительно во время еды. Однократное применение препарата возможно при хорошо контролируемой эпилепсии. Большинство пациентов, которые уже принимают вальпроевую кислоту в виде лекарственных форм непролонгированного действия, могут быть переведены на таблетки пролонгированного действия (одномоментно или в течение нескольких дней), при этом пациенты должны принимать ранее подобранную суточную дозу. Для пациентов, принимавших ранее другие противоэпилептические препараты, рекомендован постепенный перевод на прием вальпроевой кислоты примерно в течение 2 недель. При этом необходимо сразу же снижать дозу ранее принимавшегося противоэпилептического препарата, особенно фенобарбитала. Не следует резко прекращать прием другого противоэпилептического препарата. Так как другие противоэпилептические препараты могут обратимо индуцировать активность микросомальных ферментов печени, следует в течение 4–6 недель после приема последней дозы этих противоэпилептических препаратов мониторировать плазменные концентрации вальпроевой кислоты, и, при необходимости (по мере уменьшения индуцирующего их метаболизм эффекта этих препаратов) снижать суточную дозу вальпроевой кислоты. При необходимости комбинации вальпроевой кислоты с другими противоэпилептическими препаратами их следует добавлять к лечению постепенно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Режим дозирования при маниакальных эпизодах при биполярных расстройствах Взрослые
Рекомендованная начальная суточная доза составляет 750 мг. В клинических исследованиях начальная доза, составлявшая 20 мг вальпроата натрия на кг массы тела, также показала приемлемый профиль безопасности. Формы выпуска с пролонгированным высвобождением можно принимать 1 или 2 раза в сутки. Доза препарата должна увеличиваться как можно быстрее до достижения минимальной терапевтической дозы, которая вызывает желаемый клинический эффект. Среднесуточная доза составляет 1000–2000 мг вальпроата натрия. Пациенты, получающие суточную дозу выше 45 мг/кг, должны находиться под постоянным медицинским наблюдением. Продолжение лечения маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах должно проводиться путем приема индивидуально подобранной минимальной эффективной дозы.
Дети и подростки
Эффективность и безопасность применения вальпроевой кислоты при лечении маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах у пациентов моложе 18 лет не изучена.
Применение препарата у пациентов особых групп
Дети и подростки женского пола, женщины с детородным потенциалом и беременные женщины
Лечение препаратом Вальпроевая кислота следует начинать под наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии и биполярных расстройств. Лечение следует начинать только в том случае, если другие виды лечения неэффективны или не переносятся (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания», «Особые указания»), а при регулярном пересмотре лечения следует тщательно повторно оценивать соотношение пользы и риска. Предпочтительным является применение вальпроевой кислоты в монотерапии и в наименьших дозах и, если возможно, в лекарственных формах с пролонгированным высвобождением. Во время беременности суточная доза должна делиться, как минимум, на 2 разовые дозы.
Пожилые пациенты
Хотя у пожилых пациентов имеются изменения фармакокинетики вальпроевой кислоты, они имеют ограниченную клиническую значимость, и доза вальпроевой кислоты у пожилых пациентов должна подбираться в соответствии с достижением обеспечения контроля над приступами эпилепсии.
Почечная недостаточность и/или гипопротеинемия
У пациентов с почечной недостаточностью и/или гипопротеинемией следует учитывать возможность увеличения концентрации терапевтически активной (свободной) фракции вальпроевой кислоты в плазме крови, и, при необходимости, уменьшать дозу вальпроевой кислоты, ориентируясь при подборе дозы, главным образом, на клиническую картину, а не на общее содержание вальпроевой кислоты в плазме крови (свободной фракции и фракции, связанной с белками плазмы крови), во избежание возможных ошибок в подборе дозы.

Влияние вальпроевой кислоты на другие препараты
Нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты, бензодиазепины.
Вальпроевая кислота может усиливать действие других психотропных лекарственных средств: нейролептиков, ингибиторов МАО, антидепрессантов и бензодиазепинов — в случае их одновременного применения показано тщательное медицинское наблюдение и, при необходимости, коррекция доз.
Препараты лития
Вальпроевая кислота не влияет на сывороточные концентрации лития.
Фенобарбитал
Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации фенобарбитала (за счет уменьшения его печеночного метаболизма), в связи с чем возможно развитие седативного действия последнего, особенно у детей. Рекомендуется постоянное медицинское наблюдение за пациентом в течение первых 15 дней комбинированной терапии с немедленным снижением дозы фенобарбитала в случае развития седативного действия и, при необходимости, определение плазменных концентраций фенобарбитала.
Примидон
Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации примидона с усилением его побочных эффектов (таких как седативное действие); при длительном лечении эти симптомы исчезают. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентами, особенно в начале комбинированной терапии, при необходимости, с коррекцией дозы примидона.
Фенитоин
Вальпроевая кислота снижает общие плазменные концентрации фенитоина. Кроме того, вальпроевая кислота повышает концентрацию свободной фракции фенитоина с возможностью развития симптомов передозировки (за счет вытеснения фенитоина из связи с белками плазмы крови и замедления его печеночного катаболизма). Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом и определение концентраций фенитоина и его свободной фракции в плазме крови.
Карбамазепин
При одновременном применении вальпроевой кислоты и карбамазепина сообщалось о возникновении клинических проявлений токсичности карбамазепина, т.к. вальпроевая кислота может потенцировать токсические эффекты карбамазепина. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за состоянием пациента, особенно в начале комбинированной терапии, и в случае необходимости — коррекция дозы карбамазепина.
Ламотриджин
Вальпроевая кислота замедляет метаболизм ламотриджина в печени и увеличивает его Т1/2 почти в 2 раза. Это взаимодействие может приводить к увеличению токсичности ламотриджина, в частности, к развитию тяжелых кожных реакций, включая токсический эпидермальный некролиз. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение и, при необходимости, коррекция (снижение) дозы ламотриджина.
Зидовудин
Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации зидовудина, что приводит к увеличению токсичности последнего.
Фелбамат
Вальпроевая кислота может снижать средние значения клиренса фелбамата на 16%.
Оланзапин
Вальпроевая кислота может уменьшать плазменные концентрации оланзапина.
Руфинамид
Вальпроевая кислота может приводить к увеличению плазменной концентрации руфинамида. Это увеличение зависит от концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Следует соблюдать осторожность, в особенности у детей, т.к. этот эффект более выражен в этой популяции.
Нимодипин (для приема внутрь, и, по экстраполяции, раствор для парентерального введения)
Усиление гипотензивного эффекта нимодипина в связи с повышением его плазменной концентрации (ингибирование метаболизма нимодипина вальпроевой кислотой).
Темозоломид
Совместный прием темозоломида с вальпроевой кислотой приводит к слабовыраженному, но статистически значимому, снижению клиренса темозоломида.
Пропофол
Вальпроевая кислота может приводить к увеличению плазменных концентраций пропофола. Следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы пропофола при его одновременном применении с вальпроевой кислотой.
Влияние других препаратов на вальпроевую кислоту
Противоэпилептические препараты, способные индуцировать микросомальные ферменты печени (включая фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин)
Снижают плазменные концентрации вальпроевой кислоты. В случае комбинированной терапии требуется корректировка дозы вальпроевой кислоты в зависимости от клинической реакции организма и концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови.
Концентрация метаболитов вальпроевой кислоты в плазме крови может быть увеличена в случае ее одновременного применения с фенитоином или фенобарбиталом. Поэтому пациенты, получающие лечение этими двумя препаратами, должны тщательно мониторироваться на предмет признаков и симптомов гипераммониемии, т.к. некоторые метаболиты вальпроевой кислоты могут ингибировать ферменты карбамидного цикла (цикла мочевины).
Фелбамат
При сочетании фелбамата и вальпроевой кислоты клиренс вальпроевой кислоты снижается на 22–50% и, соответственно, увеличиваются плазменные концентрации вальпроевой кислоты. Следует контролировать плазменные концентрации вальпроевой кислоты.
Мефлохин
Мефлохин ускоряет метаболизм вальпроевой кислоты и сам способен вызывать судороги, поэтому при их одновременном применении возможно развитие эпилептического припадка.
Препараты Зверобоя продырявленного
При одновременном применении вальпроевой кислоты и препаратов Зверобоя продырявленного возможно снижение противосудорожного действия вальпроевой кислоты.
Препараты, имеющие высокую и сильную связь с белками плазмы крови (ацетилсалициловая кислота)
При одновременном применении с вальпроевой кислотой возможно повышение концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты.
Циметидин, эритромицин
Сывороточные концентрации вальпроевой кислоты могут увеличиваться в случае одновременного применения циметидина и эритромицина (в результате замедления ее печеночного метаболизма).
Непрямые антикоагулянты, включая варфарин и другие производные кумарины
При одновременном применении вальпроевой кислоты и непрямых антикоагулянтов требуется тщательный контроль протромбинового индекса.
Карбапенемы (панипенем, меропенем, имипенем)
Вызывают быстрое и интенсивное снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови на 60–100% за 2 дня совместной терапии, что приводит иногда к возникновению судорог. Следует избегать одновременного применения карбапенемов у пациентов с подобранной дозой вальпроевой кислоты. Если нельзя избежать лечения карбапенемами, следует проводить тщательный мониторинг плазменных концентраций вальпроевой кислоты.
Рифампицин
Рифампицин снижает плазменные концентрации вальпроевой кислоты, приводя к потере ее терапевтического эффекта. Поэтому может потребоваться увеличение дозы вальпроевой кислоты при одновременном применении рифампицина.
Ингибиторы протеаз
Ингибиторы протеаз, такие как лопинавир, ритонавир, снижают плазменную концентрацию вальпроевой кислоты при одновременном с ней применении.
Колестирамин
Колестирамин может приводить к снижению плазменных концентраций вальпроевой кислоты при одновременном с ней применении.
Другие взаимодействия
Топирамат или ацетазоламид
Одновременное применение вальпроевой кислоты и топирамата или ацетазоламида ассоциировалось с энцефалопатией и/или гипераммониемией. Пациентам рекомендовано находиться под тщательным медицинским наблюдением на предмет развития гипераммониемической энцефалопатии.
Кветиапин
Одновременное применение вальпроевой кислоты и кветиапина может повышать риск развития нейтропении/лейкопении.
Эстроген-прогестагенные препараты
Вальпроевая кислота не обладает способностью индуцировать ферменты печени, и, вследствие этого, не уменьшает эффективность эстроген-прогестагенных препаратов у женщин, применяющих гормональные способы контрацепции.
Этанол и другие потенциально гепатотоксичные препараты
При их сочетанном применении возможно усиление гепатотоксического эффекта вальпроевой кислоты.
Клоназепам
Одновременное применение может приводить в единичных случаях к усилению выраженности абсансного статуса.
Миелотоксичные лекарственные средства
При одновременном применении повышается риск угнетения костномозгового кроветворения.

Симптомы Клинически острая массивная передозировка обычно протекает в виде комы с гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, метаболическим ацидозом, чрезмерным снижением артериального давления и сосудистым коллапсом/шоком.
Описывались единичные случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отеком головного мозга. Присутствие натрия в составе препаратов вальпроевой кислоты при их передозировке может приводить к развитию гипернатриемии. При массивной передозировке возможен летальный исход, однако обычно прогноз благоприятный. Симптомы передозировки могут варьировать, сообщалось о развитии судорожных припадков при очень высоких плазменных концентрациях вальпроевой кислоты. Лечение Неотложная помощь в стационаре должна быть следующая: промывание желудка, которое эффективно в течение 10–12 часов после приема препарата. Для уменьшения всасывания вальпроевой кислоты может быть эффективным назначение активированного угля, в том числе его введение через назогастральный зонд. Требуется мониторинг состояния сердечно-сосудистой и дыхательной систем и поддержание эффективного диуреза, необходимо контролировать функции печени и поджелудочной железы. При угнетении дыхания может потребоваться проведение искусственной вентиляции легких. В отдельных случаях положительный эффект давал прием налоксона. В очень тяжелых случаях используют гемодиализ и гемоперфузию.

Симптомы Клинически острая массивная передозировка обычно протекает в виде комы с гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, метаболическим ацидозом, чрезмерным снижением артериального давления и сосудистым коллапсом/шоком.
Описывались единичные случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отеком головного мозга. Присутствие натрия в составе препаратов вальпроевой кислоты при их передозировке может приводить к развитию гипернатриемии. При массивной передозировке возможен летальный исход, однако обычно прогноз благоприятный. Симптомы передозировки могут варьировать, сообщалось о развитии судорожных припадков при очень высоких плазменных концентрациях вальпроевой кислоты. Лечение Неотложная помощь в стационаре должна быть следующая: промывание желудка, которое эффективно в течение 10–12 часов после приема препарата. Для уменьшения всасывания вальпроевой кислоты может быть эффективным назначение активиро-ванного угля, в том числе его введение через назогастральный зонд. Требуется мониторинг состояния сердечно-сосудистой и дыхательной систем и поддержание эффективного диуреза, необходимо контролировать функции печени и поджелудочной железы. При угнетении дыхания может потребоваться проведение искусственной вентиляции легких. В отдельных случаях положительный эффект давал прием налоксона. В очень тяжелых случаях используют гемодиализ и гемоперфузию.