Даксабрис таб п/пл/о 2,5мг N60 (Р-Фарм)

Таблетки круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого с коричневатым оттенком цвета. На поперечном разрезе ядро таблетки от белого до почти белого цвета. 

Действующее вещество: ривароксабан. Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 2,5 мг ривароксабана. 

Перечень вспомогательных веществ:
Целлюлоза микрокристаллическая тип 101
Лактозы моногидрат
Кроскармеллоза натрия
Гипромеллоза
Магния стеарат
Натрия лаурилсульфат

Пленочная оболочка:
Поливиниловый спирт
Титана диоксид (Е 171)
Макрогол 4000
Тальк
Краситель железа оксид желтый (Е 172)

Препарат ДАКСАБРИС содержит лактозу. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, полным дефицитом лактазы или глюкозогалактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат. Препарат ДАКСАБРИС содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на одну таблетку, то есть по сути не содержит натрия.

• Острый коронарный синдром (ОКС)

Пациентам, принимающим по 1 таблетке препарата ДАКСАБРИС 2,5 мг два раза в день, также необходимо принимать суточную дозу ацетилсалициловой кислоты 75100 мг или суточную дозу ацетилсалициловой кислоты 75-100 мг в сочетании с суточной дозой клопидогрела 75 мг или стандартной суточной дозой тиклопидина.
Проводимое лечение должно регулярно оцениваться с точки зрения соблюдения баланса между риском развития ишемических событий и риском кровотечения. Решение о продлении лечения свыше 12 месяцев должно быть принято индивидуально для каждого пациента, поскольку опыт применения препарата вплоть до 24 месяцев ограничен. Лечение препаратом следует начинать как можно раньше после стабилизации пациента в ходе текущего ОКС (включая процедуры реваскуляризации). Лечение препаратом ДАКСАБРИС следует начинать минимум через 24 часа после госпитализации. Прием препарата следует начинать тогда, когда парентеральное введение антикоагулянтов обычно прекращается.

• Ишемическая болезнь сердца (ИБС) или заболевание периферических артерий (ЗПА)

Пациентам, принимающим по 1 таблетке препарата ДАКСАБРИС 2,5 мг два раза в день, также необходимо принимать суточную дозу ацетилсалициловой кислоты 75100 мг. Пациентам после успешной процедуры реваскуляризации нижних конечностей (хирургической или эндоваскулярной, включая гибридные процедуры) вследствие симптомного ЗПА следует начинать лечение только после достижения гемостаза. Длительность лечения должна определяться индивидуально для каждого пациента на основании регулярных оценок. Необходимо взвешивать риск возникновения тромботических событий по сравнению с риском кровотечения.

• Острый коронарный синдром (ОКС), ишемическая болезнь сердца (ИБС) или заболевание периферических артерий (ЗПА)

Прием одновременно с антитромбоцитарной терапией
У пациентов с острым тромботическим событием или вмешательством на сосудах, которым требуется двойная антитромбоцитарная терапия, следует оценить необходимость продолжения приема препарата ДАКСАБРИС 2,5 мг два раза в день в зависимости от типа тромботического события или вмешательства, а также схемы антитромбоцитарной терапии.
Безопасность и эффективность препарата при приеме два раза в день в комбинации с двойной антитромбоцитарной терапией были изучены у пациентов:

• недавно перенесших ОКС, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом/тиклопидином (см. раздел Показания к прим.), и
• после недавно перенесенной процедуры реваскуляризации нижних конечностей вследствие симптомного ЗПА, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой и, если применимо, краткосрочным применением клопидогрела (см. раздел Особые указ.).

Пропуск дозы
Если доза пропущена, пациент должен продолжить прием препарата в обычной дозе, то есть в следующий запланированный в соответствии с рекомендациями прием. Не следует принимать двойную дозу для компенсации пропущенной дозы.
Переход с антагонистов витамина K (АВК) на препарат ДАКСАБРИС
При переходе пациентов с АВК на препарат ДАКСАБРИС значения МНО (международное нормализованное отношение) могут быть ошибочно завышенными после приема препарата ДАКСАБРИС. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности препарата ДАКСАБРИС и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. раздел Взаимод. с др. лек. ср-ми).
Переход с препарата ДАКСАБРИС на антагонисты витамина К (АВК)
Существует вероятность возникновения недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с терапии препаратом ДАКСАБРИС на АВК. Необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время перехода на альтернативный антикоагулянт. Следует отметить, что препарат ДАКСАБРИС может способствовать повышению МНО.
Пациентам, переходящим с препарата ДАКСАБРИС на АВК, следует одновременно принимать АВК, пока МНО не достигнет ≥2,0. В течение первых двух дней переходного периода должна применяться стандартная начальная доза АВК с последующей дозой АВК, определяемой в зависимости от величины МНО. Во время одновременного применения препарата ДАКСАБРИС и АВК МНО должно определяться не ранее, чем через 24 часа после предыдущего приема, но до приема следующей дозы препарата ДАКСАБРИС. После прекращения применения препарата ДАКСАБРИС значение МНО может быть достоверно определено не ранее, чем через 24 часа после приема последней дозы (см. разделы Взаимод. с др. лек. ср-ми. и Фармакокинетика).
Переход с терапии парентеральными антикоагулянтами на препарат ДАКСАБРИС
 пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, следует прекратить введение парентерального антикоагулянта и начинать применение препарата ДАКСАБРИСза 0–2 часа до времени следующего планового парентерального введения препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного парентерального введения препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).
Переход с препарата ДАКСАБРИС на терапию парентеральными антикоагулянтами  Следует ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в то время, когда нужно было принимать следующую дозу препарата ДАКСАБРИС.

Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Имеющиеся ограниченные клинические данные демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана в плазме у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина (КК) 15–29 мл/мин). Вследствие этого для этой категории пациентов препарат ДАКСАБРИС следует применять с осторожностью. Применение препарата не рекомендовано у пациентов с КК <15 мл/мин (см. разделы Особые указ. и Фармакокинетика).
У пациентов с нарушением функции почек легкой (КК 50–80 мл/мин) или средней (КК 30– 49 мл/мин) степени тяжести не требуется коррекции дозы (см. раздел Фармакокинетика).
Пациенты с нарушением функции печени
Препарат ДАКСАБРИС противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском клинически значимого кровотечения, в том числе пациентам с циррозом печени класса B и C по классификации Чайлд-Пью (см. разделы Противопоказания и Фармакокинетика).
Пациенты пожилого возраста
Коррекция дозы не требуется (см. разделы Особые указ. и Фармакокинетика). Риск кровотечения увеличивается с повышением возраста (см. раздел Особые указ.).
Масса тела
Коррекция дозы не требуется (см. разделы Особые указ. и Фармакокинетика).
Пол
Коррекция дозы не требуется (см. раздел Фармакокинетика). 

Дети
Безопасность и эффективность применения препарата ДАКСАБРИС таблетки 2,5 мг у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют. В связи с этим препарат ДАКСАБРИС таблетки 2,5 мг не рекомендуется к применению у детей в возрасте до 18 лет. 

По 10 или по 14 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки комбинированной (поливинилхлорид/поливинилиденхлорид) и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 28, 56 или 100 таблеток в банку полимерную (из полиэтилена высокой плотности) для лекарственных средств, укупоренную крышкой полимерной (из полипропилена) с контролем первого вскрытия.
На банку наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей, или самоклеящуюся этикетку.
Каждую банку, 3, 6 или 10 контурных ячейковых упаковок по 10 таблеток, 2 или 4 контурные ячейковые упаковки по 14 таблеток вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона коробочного.

Препарат ДАКСАБРИС применяется у взрослых пациентов в возрасте от 18 лет для:

• профилактики смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда и тромбоза стента у пациентов после острого коронарного синдрома, протекавшего с повышением кардиоспецифических биомаркеров (лабораторных биомаркеров, указывающих на поражение сердца), в комбинации с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом или тиклопидином;
• профилактики инсульта, инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, а также профилактики острой ишемии конечностей и общей смертности у пациентов с ишемической болезнью сердца или заболеванием периферических артерий в комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой.

Не принимайте препарат ДАКСАБРИС®:

• если у Вас аллергия на ривароксабан или любые другие компоненты препарата;
• если у Вас значимое активное кровотечение;
• если у Вас заболевание или состояние с высоким риском развития обширного кровотечения (например, язва желудка, черепно-мозговая травма или внутричерепное кровоизлияние, недавно проведенное хирургическое вмешательство на головном мозге или офтальмологическая операция, злокачественная опухоль, аневризма (расширение) или серьезное заболевание сосудов головного или спинного мозга, расширение (варикоз) вен пищевода, недавно перенесенное внутричерепное кровоизлияние);
• если Вы применяете лекарственные препараты для предупреждения образования тромбов: низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, далтепарин и т.д.), производные гепарина (фондапаринукс и т.д.), пероральные антикоагулянты (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан или гепарин), за исключением случаев изменения антикоагулянтной терапии или применения нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного или артериального катетера;
• если у Вас острый коронарный синдром и ранее Вы перенесли кровоизлияние в головной мозг (инсульт);
• если у Вас ишемическая болезнь сердца, или заболевания периферических артерий с предшествующим инсультом или закупоркой мелких артерий, доставляющих кровь в ткани головного мозга (лакунарный инсульт), или любой инсульт, который произошел в течение последнего месяца;
• если у Вас заболевание печени, протекающее с нарушением способности крови к свертыванию;
• если Вы беременны или кормите грудью.

Если любое из перечисленных утверждений относится к Вам, обязательно сообщите об этом врачу.

Беременность 
Безопасность и эффективность применения ривароксабана у беременных женщин не установлены. Данные, полученные у животных, показали репродуктивную токсичность. Вследствие возможной репродуктивной токсичности, риска развития кровотечения и способности ривароксабана проникать через плаценту препарат ДАКСАБРИС противопоказан при беременности (см. раздел Противопоказания). 
Женщины детородного возраста должны избегать беременности во время терапии ривароксабаном. 

Лактация 
Безопасность и эффективность применения ривароксабана у женщин в период грудного вскармливания не установлены. Данные, полученные у животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Поэтому препарат ДАКСАБРИС противопоказан в период грудного вскармливания (см. раздел Противопоказания). Необходимо принять решение об отмене грудного вскармливания или прекращении терапии.

Фертильность Специфичных исследований влияния ривароксабана на фертильность у человека не проводилось. Исследования показали, что ривароксабан не влияет на мужскую и женскую фертильность у крыс.

Если улучшение не наступило или Вы чувствуете ухудшение, необходимо обратиться к врачу.

Подобно всем лекарственным препаратам, ДАКСАБРИС® может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех.

Подобно другим сходным антитромботическим препаратам, ДАКСАБРИС® может вызывать кровотечения, которые могут представлять угрозу для жизни. Выраженное кровотечение может вызывать резкое снижение артериального давления (шок). В некоторых случаях кровотечение может быть скрытым.

Немедленно прекратите прием препарата и сообщите врачу о наличии любой из следующих серьезных нежелательных реакций:

• Кровотечения, в том числе тяжелые. Признаками кровотечения могут быть головная боль, необъяснимая отечность, одышка, боль в груди или стенокардия. В некоторых случаях кровотечения могут быть скрытыми (например, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, проявляющиеся выраженной слабостью, усталостью, бледностью, головокружением) (могут возникать не более чем у 1 человека из 10).
• Внутримозговые или внутричерепные кровоизлияния, сопровождающиеся такими симптомами, как головная боль, односторонняя слабость, рвота, судороги, нарушение сознания и повышение тонуса/напряжение мышц шеи (ригидность затылочных мышц). Такие кровоизлияния являются неотложным состоянием, представляют опасность для жизни и требуют срочной медицинской помощи (могут возникать не более чем у 1 человека из 100).
• Признаки тяжелой аллергической реакции: отек лица, губ, языка или горла; затрудненное глотание; затрудненное дыхание, крапивница; внезапное снижение артериального давления (ангионевротический отек и аллергический отек - могут возникать не более чем у 1 человека из 100; анафилактическая реакция, в том числе анафилактический шок, - могут возникать не более чем у 1 человека из 10 000).
• Воспаление печени, включая повреждение печени (гепатит, в том числе гепатоцеллюлярное поражение) (может возникать не более чем у 1 человека из 1000).
• Признаки тяжелой кожной реакции: распространяющаяся интенсивная кожная сыпь, волдыри или поражения слизистой оболочки, например полости рта или области глаз (синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз), лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (воспаление внутренних органов, гематологические нарушения) (DRESS-синдром) (могут возникать не более чем у 1 человека из 10 000).
• Увеличение давления в мышцах ног и рук после кровотечения, приводящее к боли, припухлости, изменению чувствительности, онемению или параличу (компартмент-синдром вследствие кровотечения) (исходя из имеющихся данных частоту возникновения определить невозможно).

Ваш лечащий врач может принять решение о необходимости тщательного наблюдения за Вашим состоянием или изменения режима Вашего лечения.

Другие возможные нежелательные реакции

Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10):

• снижение числа красных клеток крови (эритроцитов) (анемия), что может приводить к бледности кожных покровов и вызывать слабость и одышку;
• кровотечение из мочеполовых путей (включая наличие крови в моче (гематурию) и обильное менструальное кровотечение), носовое кровотечение, кровоточивость десен;
• кровоизлияние в глаз (в том числе в конъюнктиву глаза);
• кровоизлияние в ткани или полости (гематома, кровоподтеки);
• кровохарканье;
• кровотечение с нарушением целостности кожных покровов или подкожное кровоизлияние;
• послеоперационное кровотечение;
• раневое отделяемое из послеоперационной раны (мокнутие);
• отечность конечностей;
• боль в конечностях;
• нарушение функции почек (может обнаруживаться при проведении анализов, назначенных Вашим лечащим врачом);
• повышение температуры тела;
• боль в желудке, расстройство пищеварения (диспепсия), тошнота, запор, диарея, рвота;
• низкое артериальное давление (симптомы включают головокружение или обморок при принятии вертикального положения из горизонтального);
• общий упадок сил (в том числе слабость и утомляемость), головная боль, головокружение;
• сыпь, кожный зуд;
• повышение активности некоторых ферментов печени в плазме крови (повышение активности трансаминаз - аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ)).

Нечасто (могут возникать не более чем у 1 человека из 100):

• кровоизлияние в сустав, вызывающее боль и припухлость (гемартроз);
• снижение количества тромбоцитов в крови - клеток, способствующих свертыванию крови (тромбоцитопения);
• увеличение количества тромбоцитов в крови (тромбоцитоз);
• аллергические реакции, в том числе кожные аллергические реакции;
• нарушение функции печени (может обнаруживаться при проведении анализов, назначенных Вашим лечащим врачом);
• в анализах крови может отмечаться повышение концентрации билирубина и некоторых ферментов печени (щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы);
• в анализах крови может отмечаться повышение активности некоторых ферментов поджелудочной железы (липазы, амилазы);
• в анализах крови может отмечаться повышение активности лактатдегидрогеназы;
• обморок;
• ухудшение самочувствия (общее недомогание);
• учащенное сердцебиение (тахикардия);
• сухость во рту;
• крапивница.

Редко (могут возникать не более чем у 1 человека из 1000):

• кровоизлияние в мышцу;
• холестаз (нарушение оттока желчи);
• пожелтение кожи и белков глаз (желтуха);
• повышение концентрации конъюгированного билирубина в анализах крови;
• локализованный отек;
• кровоизлияние (гематома) в паховой области как осложнение процедуры на сердце, при которой катетер вводят в бедренную артерию (псевдоаневризма сосуда).

Очень редко (могут возникать не более чем у 1 человека из 10 000):

• накопление разновидности белых кровяных клеток (эозинофилов) в тканях легкого, что приводит к воспалению легких (эозинофильная пневмония).

Частота неизвестна (исходя из имеющихся данных частоту возникновения определить невозможно):

• почечная недостаточность на фоне выраженного кровотечения.

Сообщение о нежелательных реакциях

Если у Вас возникают какие-либо нежелательные реакции, проконсультируйтесь с Вашим лечащим врачом, работником аптеки или медицинской сестрой. К нежелательным относятся любые реакции, не указанные в листке-вкладыше. Вы также можете сообщить о нежелательных реакциях напрямую (см. ниже). Сообщая о нежелательных реакциях, Вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата.

Ингибиторы CYP3A4 и Р-гликопротеина
Совместное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в день) или ритонавира (600 мг 2 раза в день) приводило к повышению средней AUC (площадь под кривой «концентрация – время») ривароксабана в 2,6 раза / 2,5 раза и увеличению средней Cmax (максимальная концентрация) ривароксабана в 1,7 раза / 1,6 раза со значительным усилением фармакодинамических эффектов данного препарата, что может приводить к увеличению риска кровотечения. В связи с этим ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти активные вещества являются мощными ингибиторами и CYP3A4, и Р-гликопротеина (см. раздел Особые указ.).
Активные вещества, сильно ингибирующие только один из путей выведения ривароксабана, или CYP3A4, или P-гликопротеин, вероятно в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме.
Например, кларитромицин (500 мг 2 раза в день), который считается мощным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором P-гликопротеина, вызывал увеличение средней AUC ривароксабана в 1,5 раза и увеличение Cmax в 1,4 раза. Взаимодействие с кларитромицином считается клинически незначимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов из группы высокого риска (для пациентов с нарушением функции почек см. раздел Особые указ.)
Эритромицин (500 мг три раза в день), умеренный ингибитор CYP3A4 и P-гликопротеина, вызывал увеличение значений средней AUC и Cmax ривароксабана в 1,3 раза. Взаимодействие с эритромицином считается клинически незначимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов из группы высокого риска.
У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек эритромицин (500 мг 3 раза в день) вызывал увеличение значений средней AUC ривароксабана в 1,8 раза и Сmax в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов со средней степенью нарушения функции почек эритромицин вызывал увеличение значений средней AUC ривароксабана в 2,0 раза и Сmax в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина является аддитивным к нарушению функции почек (см. раздел Особые указ.).
Флуконазол (400 мг один раз в день), который считается умеренным ингибитором CYP3A4, вызывал увеличение средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличение средней Cmax в 1,3 раза. Взаимодействие с флуконазолом считается клинически незначимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов из группы высокого риска (для пациентов с нарушением функции почек см. раздел Особые указ.).
На основании имеющихся ограниченных клинических данных необходимо избегать совместного применения ривароксабана с дронедароном.

Антикоагулянты
После одновременного применения эноксапарина (однократная доза 40 мг) и ривароксабана (однократная доза 10 мг) наблюдался суммационный эффект в отношении анти-Ха активности, без какого-либо дополнительного влияния на показатели свертывания (ПВ (протромбиновое время), АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время)). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.
В связи с повышенным риском кровотечения необходимо соблюдать осторожность при совместном применении с любыми другими антикоагулянтами (см. разделы Противопоказания и Особые указ.).

НПВП/ингибиторы агрегации тромбоцитов
После совместного применения ривароксабана (15 мг) и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ. Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при совместном применении ривароксабана и 500 мг ацетилсалициловой кислоты.
Клопидогрел (нагрузочная доза 300 мг, за которой следует поддерживающая доза 75 мг) не продемонстрировал фармакокинетического взаимодействия с ривароксабаном (15 мг), но в подгруппе пациентов наблюдалось значимое увеличение времени кровотечения, которое не коррелировало со степенью агрегации тромбоцитов и содержанием Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецептора.
Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении с НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторами агрегации тромбоцитов, поскольку применение этих препаратов обычно повышает риск кровотечения (см. раздел Особые указания).

СИОЗС / СИОЗСН
Как и в случае применения других антикоагулянтов, возможно увеличение риска кровотечения у пациентов, одновременно применяющих ривароксабан с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) или селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН), вследствие влияния этих препаратов на тромбоциты. Результаты клинических исследований ривароксабана продемонстрировали численное повышение больших и небольших клинически значимых кровотечений во всех группах лечения при совместном применении этих препаратов.

Варфарин
Переход пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНО от 2,0 до 3,0) увеличивал протромбиновое время/МНО (Neoplastin) больше, чем при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности фактора Ха и влияние на эндогенный потенциал тромбина (ЭПТ) были аддитивными.
Если необходимо исследовать фармакодинамические эффекты ривароксабана во время переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение анти-Ха активности, протромбиназоиндуцированное время свертывания (PiCT) и HepTest. Начиная с 4-го дня после приема последней дозы варфарина все лабораторные показатели (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Ха и ЭПТ) отражали только влияние ривароксабана. Если необходимо исследовать фармакодинамические эффекты варфарина во время переходного периода, можно использовать значение МНО при Cпромежут. ривароксабана (через 24 часа после предыдущего приема ривароксабана), так как в данный момент времени ривароксабан практически не оказывает влияния на этот показатель. Между варфарином и ривароксабаном не было зарегистрировано никаких фармакокинетических взаимодействий.

Индукторы CYP3A4
Совместное применение ривароксабана и рифампицина, являющегося мощным индуктором CYP3A4, приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими мощными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме. Следовательно, необходимо избегать одновременного применения мощных индукторов CYP3A4, кроме случаев, когда у пациента тщательно контролируют признаки и симптомы тромбоза.

Прочая сопутствующая терапия
Клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при совместном применении ривароксабана с мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат Р-гликопротеина), аторвастатином (субстрат CYP3A4 и Pгликопротеина) или омепразолом (ингибитор протонной помпы) не наблюдалось. Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует никакие из основных изоформ CYP, такие как CYP3A4.
Клинически значимых взаимодействий с пищевыми продуктами не наблюдалось (см. раздел Рекомендации по прим.).

Влияние на лабораторные параметры
Ривароксабан оказывает влияние на показатели свертываемости крови (например, ПВ, АЧТВ, HepTest) в связи со своим механизмом действия (см. раздел Фармакодинамика). 

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Храните препарат в недоступном для детей месте, так, чтобы ребенок не мог увидеть его.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Ривароксабан оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Были зарегистрированы такие нежелательные реакции как обморок (частота: нечасто) и головокружение (частота: часто) (см. раздел Побочное действие).
Пациенты, у которых возникают подобные нежелательные реакции, не должны управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Фармакотерапевтическая группа: антитромботические средства; прямые ингибиторы фактора Ха.

Механизм действия
Ривароксабан – высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь. Ингибирование фактора Ха нарушает внутренний и внешний пути коагуляционного каскада, ингибируя образование тромбина и формирование тромба. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный фактор II), а также не продемонстрировал влияния на тромбоциты. 

Фармакодинамические эффекты
У человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время, которое хорошо коррелирует с концентрациями ривароксабана в плазме (r = 0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку МНО откалибровано и сертифицировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов.
В клиническом фармакологическом исследовании изменения фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n = 22) было изучено влияние однократных доз (50 МЕ/кг) двух различных типов концентрата протромбинового комплекса: 3-факторного (факторы II, IX и X) и 4-факторного (факторы II, VII, IX и X). 3- факторный концентрат протромбинового комплекса снизил средние значения протромбинового времени (Neoplastin), примерно на 1,0 секунду в течение 30 минут по сравнению со снижением примерно на 3,5 секунды, наблюдаемым при использовании 4- факторного концентрата протромбинового комплекса. Напротив, 3-факторный концентрат протромбинового комплекса оказал более сильное и быстрое общее влияние на обратимость изменений в генерации эндогенного тромбина, чем 4-факторный концентрат протромбинового комплекса (см. раздел Передозировка). Также ривароксабан дозозависимо увеличивает АЧТВ и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется. Однако, если для этого есть клиническое обоснование, концентрация ривароксабана может быть измерена при помощи калиброванного количественного теста анти-Xa активности (см. раздел Фармакокинетика).

Клиническая эффективность и безопасность
ОКС
Клиническая программа ривароксабана была разработана с целью демонстрации эффективности ривароксабана для профилактики смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда или инсульта у пациентов с недавним ОКС (инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST или нестабильная стенокардия). В ключевом двойном слепом исследовании ATLAS ACS 2 TIMI 51 15526 пациентов были случайным образом распределены в соотношении 1:1:1 в одну из трех групп лечения: ривароксабан 2,5 мг перорально два раза в день, 5 мг перорально два раза в день или плацебо два раза в день, в комбинации с монотерапией АСК или двойной антитромбоцитарной терапией (АСК и тиенопиридин (клопидогрел или тиклопидин)). Пациенты с ОКС в возрасте до 55 лет должны были иметь либо сахарный диабет, либо перенесенный ранее инфаркт миокарда. Среднее время лечения составило 13 месяцев, а максимальный срок лечения достигал почти 3 года. 93,2 % пациентов получали лечение АСК одновременно с тиенопиридином и 6,8% только АСК. Среди пациентов, получавших двойную антитромбоцитарную терапию, 98,8% получали клопидогрел, 0,9% - тиклопидин и 0,3% - прасугрел. Пациенты получали первую дозу ривароксабана минимум через 24 часа и до 7 дней (в среднем 4,7 дня) после поступления в больницу, но как можно скорее после стабилизации пациента в ходе текущего ОКС(включая процедуры реваскуляризации) и когда парентеральная антикоагулянтная терапия обычно прекращается.
Как режим 2,5 мг ривароксабана два раза в день, так и 5 мг ривароксабана два раза в день были эффективны в дальнейшем снижении частоты сердечно-сосудистых событий на фоне стандартной антитромбоцитарной терапии. При приеме 2,5 мг два раза в день снижалась смертность, и было доказано, что при более низкой дозе риск кровотечений ниже, поэтому рекомендуется назначать ривароксабан в дозе 2,5 мг два раза в день совместно с монотерапией АСК или двойной антитромбоцитарной терапией (АСК и клопидогрел или тиклопидин) для профилактики атеротромботических событий у взрослых пациентов после ОКС с повышенными сердечными биомаркерами.
По сравнению с плацебо ривароксабан значительно снижал первичную комбинированную конечную точку, включающую смерть вследствие сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда или инсульт. Преимущество терапии, обусловленное снижением смерти вследствие сердечно-сосудистых событий и инфаркта миокарда, проявлялось рано и сохранялось в течение всего периода лечения (табл. 4). Также была значительно снижена первая вторичная конечная точка, включающая смерть от всех причин, инфаркт миокарда или инсульт. Дополнительный ретроспективный анализ показал номинально значимое снижение частоты тромбоза стента по сравнению с плацебо (табл. 4). Частота основной конечной точки безопасности (не связанных с аортокоронарным шунтированием (АКШ) больших кровотечений по шкале TIMI) была выше у пациентов, получавших ривароксабан, чем у пациентов, получавших плацебо (табл. 6). Однако частота смертельных кровотечений, артериальной гипотензии, требующей лечения внутривенными инотропными средствами, и хирургического вмешательства при продолжающемся кровотечении была одинаковой для ривароксабана и плацебо.
В таблице 5 представлены результаты эффективности у пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Результаты безопасности в подгруппе пациентов, перенесших ЧКВ, были сопоставимы с общими результатами безопасности. Пациенты с повышенными биомаркерами (тропонин или CK-MB) и без предшествующего инсульта/ТИА составляли 80% исследуемой популяции. Результаты этой популяции пациентов также соответствовали общим результатам эффективности и безопасности.

Таблица 4. Результаты эффективности из исследования III фазы ATLAS ACS 2 TIMI 51

Исследуемая популяция	Пациенты с недавним острым коронарным синдромом¹
Терапевтическая доза	Ривароксабан 2,5 мг, два раза в день, N=5114 n (%) Отношение рисков (ОР) (95 % ДИ) p-значение²	Плацебо N=5113 n (%)
Смерть вследствие сердечнососудистых причин, инфаркт миокарда или инсульт	313 (6,1%) 0,84 (0,72, 0,97) p = 0,020*	376 (7,4%)
Смерть вследствие любых причин, инфаркт миокарда или инсульт	320 (6,3%) 0,83 (0,72, 0,97) p = 0,016*	386 (7,5%)
Смерть вследствие сердечнососудистых причин	94 (1,8%) 0,66 (0,51, 0,86) p = 0,002**	143 (2,8%)
Смерть вследствие любых причин	103 (2,0%) 0,68 (0,53, 0,87) p = 0,002**	153 (3,0%)
Инфаркт миокарда	205 (4,0%) 0,90 (0,75, 1,09) p = 0,270	229 (4,5%)
Инсульт	46 (0,9%) 1,13 (0,74, 1,73) p = 0,562	41 (0,8%)
Тромбоз стента	61 (1,2%) 0,70 (0,51, 0,97) p = 0,033**	87 (1,7%)

1) измененный подход обработки набора анализов (подход с обработкой полного набора анализов при тромбозе стента)
2) по сравнению с плацебо; логарифмическое значение p-значения
* статистически превосходящий
** номинально значимый

Таблица 5. Результаты эффективности из исследования III фазы ATLAS ACS 2 TIMI 51 у пациентов, перенесших ЧКВ

Исследуемая популяция	Пациенты с недавним острым коронарным синдромом, перенесшие ЧКВ¹
Терапевтическая доза	Ривароксабан, 2,5 мг, два раза в день, N=3114 n (%) ОР (95% ДИ) p-значение²	Плацебо N=5113 n (%)
Смерть вследствие сердечнососудистых причин, инфаркт миокарда или инсульт	153 (4,9%) 0,94 (0,75, 1,17) p = 0,572	165 (5,3%)
Смерть вследствие сердечнососудистых причин	24 (0,8%) 0,54 (0,33, 0,89) p = 0,013**	45 (1,5%)
Смерть вследствие любых причин	31 (1,0%) 0,64 (0,41, 1,01) p = 0,053	49 (1,6%)
Инфаркт миокарда	115 (3,7%) 1,03 (0,79, 1,33) p = 0,829	113 (3,6%)
Инсульт	27 (0,9%) 1,30 (0,74, 2,31) p = 0,360	21 (0,7%)
Тромбоз стента	47 (1,5%) 0,66 (0,46, 0,95) p = 0,026**	71 (2,3%)

1) измененный подход обработки набора анализов (подход с обработкой полного набора анализов при тромбозе стента)
2) по сравнению с плацебо; логарифмическое значение p-значения
** номинально значимый

Таблица 6. Результаты безопасности из исследования III фазы ATLAS ACS 2 TIMI 51

Исследуемая популяция	Пациенты с недавним острым коронарным синдромом¹
Терапевтическая доза	Ривароксабан 2,5 мг, два раза в день, N=5115 n (%) ОР (95% ДИ) p-значение²	Плацебо N=5125 n (%)
Большое кровотечение по шкале TIMI, не связанное с аортокоронарным шунтированием	65 (1,3%) 3,46 (2,08, 5,77) p = < 0,001*	19 (0,4%)
Смертельное кровотечение	6 (0,1%) 0,67 (0,24, 1,89) p = 0,450	9 (0,2%)
Симптоматическое внутричерепное кровоизлияние	14 (0,3%) 2,83 (1,02, 7,86) p = 0,037	5 (0,1%)
Гипотензия, требующая лечения внутривенными инотропными препаратами	3 (0,1%)	3 (0,1%)
Хирургическое вмешательство по поводу продолжающегося кровотечения	7 (0,1%)	9 (0,2%)
Переливание 4 или более единиц крови в течение 48 часов	19 (0,4%)	6 (0,1 %)

1) популяция безопасности, получающая терапию
2) по сравнению с плацебо; логарифмическое значение p-значения
* статистически превосходящий

ИБС/ЗПА
Исследование III фазы COMPASS (27395 пациентов, 78,0 % мужчин, 22,0 % женщин) продемонстрировало эффективность и безопасность ривароксабана для профилактики неблагоприятных событий, включающих смерть вследствие сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда, инсульт, у пациентов с ИБС или симптомным ЗПА с высоким риском ишемических событий. Наблюдение за пациентами продолжалось в среднем 23 месяца и максимум 3,9 года.
Пациенты, не нуждавшиеся в постоянном лечении ингибиторами протонной помпы, были рандомизированы на прием пантопразола или плацебо. Затем все пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 на прием ривароксабана 2,5 мг два раза в день/АСК 100 мг один раз в день, ривароксабана 5 мг два раза в день или только АСК 100 мг один раз в день и соответствующие им плацебо.
У пациентов с ИБС была многососудистая ИБС и/или предшествующий инфаркт миокарда. 
Для пациентов в возрасте <65 лет требовалось наличие атеросклероза, поражающего по крайней мере два сосудистых русла, или по крайней мере два дополнительных сердечнососудистых фактора риска.
Пациенты с ЗПА ранее перенесли такие вмешательства, как шунтирование или чрескожная транслюминальная ангиопластика, или ампутацию конечности или стопы по поводу заболевания артериальных сосудов или имели перемежающуюся хромоту с соотношением артериального давления лодыжки/руки <0,90 и/или значительный стеноз периферических артерий, или предшествующую реваскуляризацию сонной артерии, или бессимптомный стеноз сонной артерии ≥50 %.
В исследование не включались пациенты, которым была необходима двойная антитромбоцитарная или другая антитромбоцитарная терапия, не связанная с АСК, или прием пероральных антикоагулянтов, а также пациенты с высоким риском кровотечения, сердечной недостаточностью с фракцией выброса <30 % или III или IV классом по НьюЙоркской кардиологической ассоциации, любым ишемическим нелакунарным инсультом в течение 1 месяца или любым геморрагическим или лакунарным инсультом в анамнезе. Ривароксабан в дозе 2,5 мг два раза в день в комбинации с АСК в дозе 100 мг один раз в день превосходил АСК в дозе 100 мг в отношении снижения первичной комбинированной конечной точки, включающей смерть вследствие сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда и инсульт (табл. 7).
У пациентов, получавших ривароксабан в дозе 2,5 мг два раза в день в комбинации с АСК в дозе 100 мг один раз в день, наблюдалось значительное увеличение событий первичной конечной точки безопасности (большие кровотечения по модифицированным критериям ISTH) по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию АСК в дозе 100 мг (табл. 8).
По первичной конечной точке эффективности наблюдаемое преимущество ривароксабана в дозе 2,5 мг два раза в день в сочетании с АСК 100 мг один раз в день по сравнению с АСК 100 мг один раз в день составило ОР=0,89 (95% ДИ 0,7–1,1) у пациентов ≥75 лет (частота встречаемости: 6,3 % против 7,0%) и ОР=0,70 (95 % ДИ 0,6–0,8) у пациентов <75 лет (3,6 % против 5,0%). Частота больших кровотечений по модифицированным критериям ISTH составила ОР=2,12 (95% ДИ 1,5–3,0) у пациентов ≥75 лет (5,2% против 2,5%) и ОР=1,53 (95 % ДИ 1,2–1,9) у пациентов <75 лет (2,6% против 1,7%).
Применение пантопразола в дозе 40 мг один раз в день в дополнение к изучаемому антитромботическому препарату пациентами, не имеющими клинической необходимости в ингибиторе протонной помпы, не показало никакой пользы в предотвращении осложнений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (т.е. сочетание кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, изъязвлений верхних отделов желудочно-кишечного тракта, обструкции или перфорации верхних отделов желудочно-кишечного тракта); частота возникновения осложнений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта составила 0,39 на 100 пациенто-лет в группе, получавшей пантопразол в дозе 40 мг один раз в день, и 0,44 на 100 пациенто-лет в группе, получавшей плацебо один раз в день.

Таблица 7. Результаты эффективности из исследования III фазы COMPASS

Исследуемая популяция	Пациенты с ИБС/ЗПА¹
Терапевтическая доза	Ривароксабан 2,5 мг два раза в день в сочетании с АСК 100 мг один раз в день N=9152		АСК 100 мг один раз в день N=9126
	Пациенты с событиями	KM %	Пациенты с событиями	KM %	ОР (95 % ДИ)	p-значение²
Инсульт, инфаркт миокарда или смерть вследствие сердечнососудистых причин	379 (4,1%)	5,20%	496 (5,4%)	7,17%	0,76 (0,66; 0,86)	p = 0,00004*
Инсульт	83 (0,9%)	1,17%	142 (1,6%)	2,23%	0.58 (0,44; 0,76)	p = 0,00006
Инфаркт миокарда	178 (1,9%	2,46%	205 (2,2%)	2,94%	0,86 (0,70; 1,05)	p = 0,14458
Смерть вследствие сердечно- сосудистых причин	160 (1,7%)	2,19%	203 (2,2%)	2,88%	0,78 (0,64; 0,96	p = 0,02053
Смертность от всех причин	313 (3,4%)	4,50%	378 (4,1%)	5,57%	0,82 (0,71; 0,96)
Острая ишемия конечности	22 (0,2%)	0,27%	40 (0,4%)	0,60%	0,55 (0,32; 0,92)

1) анализ популяции по назначенному лечению, первичный анализ
1b) по сравнению с АСК 100 мг; логарифмическое значение p-значения
* Снижение первичной конечной точки эффективности было статистически значимо выше.
ДИ: доверительный интервал;
KM %: оценки совокупного риска заболеваемости по Каплану-Мейеру, рассчитанные на 900 дней

Таблица 8. Результаты безопасности из исследования III фазы COMPASS

Исследуемая популяция	Пациенты с ИБС/ЗПА¹
Терапевтическая доза	Ривароксабан 2,5 мг два раза в день в сочетании с АСК 100 мг один раз в день, N=9152 n (Кум. риск %)	АСК 100 мг один раз в день N=9126 n (Кум. риск %	Отношение рисков (95 % ДИ) p-значение²
Большое кровотечение по модифицированным критериям ISTH	288 (3,9%)	170 (2,5%)	1,70 (1,40; 2,05) p < 0,00001
Кровотечение со смертельным исходом	15 (0,2%)	10 (0,2%)	1,49 (0,67; 3,33) p = 0,32164
Симптоматическое кровотечение в критическом органе (несмертельное)	63 (0,9%)	49 (0,7%)	1,28 (0,88; 1,86) p = 0,19679
Кровотечение в месте хирургического вмешательства, требующее повторной операции (несмертельное, не в критическом органе)	10 (0,1%)	8 (0,1%)	1,24 (0,49; 3,14) p = 0,65119
Кровотечение, приводящее к госпитализации (несмертельное, не в критическом органе, не требующее повторной операции)	208 (2,9%)	109 (1,6%)	1,91 (1,51; 2,41) p < 0,00001
С ночным пребыванием	172 (2,3%)	90 (1,3%)	1,91 (1,48; 2,46) p < 0,00001
Без ночного пребывания	36 (0,5%)	21 (0,3%)	1.70 (0,99; 2,92) p = 0,04983
Сильное желудочно-кишечное кровотечение	140 (2,0%)	65 (1,1%)	2,15 (1,60; 2,89) p < 0,00001
Сильное внутричерепное кровотечение	28 (0,4%)	24 (0,3%)	1,16 (0,67; 2,00) p = 0,59858

1) анализ популяции пациентов по намерению лечить, первичный анализ
2) по сравнению с АСК 100 мг; логарифмическое значение p-значения
ДИ: доверительный интервал;
Кум. риск: Кумулятивный риск заболеваемости (оценки КапланаМейера) через 30 месяцев; ISTH: Международное общество по тромбозу и гемостазу

Пациенты после недавней процедуры реваскуляризации нижней конечности вследствие симптомного ЗПА
В ключевом двойном слепом исследовании III фазы VOYAGER PAD 6564 пациента после недавней успешной процедуры реваскуляризации нижней конечности (хирургической или эндоваскулярной, включая гибридные процедуры) из-за симптомного ЗПА были рандомизированы случайным образом в соотношении1:1 в одну из двух групп антитромботического лечения: ривароксабан 2,5 мг два раза в день в комбинации с АСК 100 мг один раз в день или АСК 100 мг один раз в день. Пациентам было разрешено дополнительно получать стандартную дозу клопидогрела один раз в день в течение срока до 6 месяцев. Целью исследования было продемонстрировать эффективность и безопасность ривароксабана в комбинации с АСК для профилактики инфаркта миокарда, ишемического инсульта, смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, острой ишемии конечности или большой ампутации сосудистой этиологии у пациентов после недавних успешных процедур реваскуляризации нижних конечностей вследствие симптомного ЗПА. Были включены пациенты в возрасте ≥50 лет с документально подтвержденным умеренным или тяжелым симптомным атеросклеротическим ЗПА нижних конечностей, подтвержденным всем из перечисленного: клинически (т.е. функциональными ограничениями), анатомически (т.е. визуализацией, подтверждающей наличие ЗПА дистальнее наружной подвздошной артерии) и гемодинамически (лодыжечно-плечевой индекс [ЛПИ] ≤0,80 или пальце-плечевой индекс [ППИ] ≤0,60 для пациентов без реваскуляризации конечностей в анамнезе или ЛПИ ≤0,85 или ППИ ≤0,65 для пациентов с реваскуляризацией конечностей в анамнезе). Были исключены пациенты, нуждавшиеся в двойной антитромбоцитарной терапии в течение более 6 месяцев или в любой дополнительной антитромбоцитарной терапии, отличной от АСК и клопидогрела, или пероральной антикоагулянтной терапии, а также пациенты с внутричерепным кровоизлиянием, инсультом или ТИА в анамнезе, или пациенты с рСКФ <15 мл/мин.
Средняя продолжительность наблюдения составила 24 месяца, а максимальный срок наблюдения - 4,1 года. Средний возраст включенных в исследование пациентов составил 67 лет, а 17% пациентов были старше 75 лет. Среднее время от процедуры индексной реваскуляризации до начала исследуемого лечения в общей популяции составило 5 дней (6 дней после хирургической и 4 дня после эндоваскулярной реваскуляризации, включая гибридные процедуры). В целом, 53,0% пациентов получали кратковременную фоновую терапию клопидогрелом средней продолжительностью 31 день. Согласно протоколу исследования, лечение может быть начато как можно скорее, но не позднее, чем через 10 дней после успешной надлежащей процедуры реваскуляризации и обеспечения гемостаза. Ривароксабан 2,5 мг два раза в день в комбинации с АСК 100 мг один раз в день был эффективнее в снижении первичной комбинированной конечной точки, включающей инфаркт миокарда, ишемический инсульт, смерть вследствие сердечно-сосудистых причин, острую ишемию конечности и большую ампутацию сосудистой этиологии по сравнению с приемом только АСК (см. таблицу 9). Первичная конечная точка безопасности по большим кровотечениям по шкале TIMI была выше у пациентов, получавших ривароксабан и АСК, без увеличения числа смертельных или внутричерепных кровотечений (табл. 10). Вторичные конечные точки эффективности были протестированы в заранее определенном иерархическом порядке (табл. 9).

Таблица 9. Результаты эффективности из исследования III фазы VOYAGER PAD

Исследуемая популяция	Пациенты после недавней процедуры реваскуляризации нижней конечности вследствие симптомного ЗПА(a)
Терапевтическая доза	Ривароксабан 2,5 мг два раза в день в сочетании с АСК 100 мг один раз в день N=3286 n (Кум. риск %)(c)	АСК 100 мг один раз в день N=3278 n (Кум. риск%)(c)	Отношение рисков (95 % ДИ)(d)
Первичная конечная точка эффективности(b)	508 (15,5%)	584 (17,8%)	0,85 (0,76; 0,96) p = 0,0043 e)*
Инфаркт миокарда	131 (4,0%)	148 (4,5%)	0,88 (0,70; 1,12)
Ишемический инсульт	71 (2,2%)	82 (2,5%)	0,87 (0,63; 1,19)
Смерть вследствие сердечно-сосудистых причин	199 (6,1%)	174 (5,3%)	1,14 (0,93; 1,40)
Острая ишемия конечности(f)	155 (4,7%)	227 (6,9%)	0,67 (0,55; 0,82)
Большая ампутация сосудистой этиологии	103 (3,1%)	115 (3,5%)	0,89 (0,68; 1,16)
Вторичная конечная точка эффективности
Незапланированная индексная реваскуляризация конечности при рецидивирующей ишемии конечности	584 (17,8%)	655 (20,0%)	0,88 (0,79; 0,99) p = 0,0140 e)*
Госпитализация по причине сердечнососудистых событий или событий со стороны конечностей (любой из нижних конечностей) тромботического характера	262 (8,0%)	356 (10,9%)	0,72 (0,62; 0,85) p < 0,0001 e)*
Смертность от всех причин	321 (9,8%)	297 (9,1%)	1,08 (0,92; 1,27)
События ВТЭ	25 (0,8%)	41 (1,3%)	0,61 (0,37; 1,00)

a) анализ популяции пациентов по намерению лечить, первичный анализ; установлено Независимым комитетом по вынесению клинических решений (Independent Clinical Adjudication Committee, ICAC)
b) совокупность инфаркта миокарда, ишемического инсульта, смерти вследствие сердечнососудистых причин (смерть вследствие сердечно-сосудистых причин и смерть по неизвестной причине), острой ишемии конечности и большой ампутации сосудистой этиологии
c) при анализе учитывается только первое появление события конечной точки в пределах объема данных от субъекта
d) ОР (95 % ДИ) основано на модели пропорциональных рисков Кокса, стратифицированной по типу процедуры, и применении клопидогрела с лечением в качестве единственной коварианты
e) одностороннее р-значение основано на логарифмическом ранговом тесте, стратифицированном по типу процедуры и применению клопидогрела с учетом лечения в качестве фактора
f) острая ишемия конечностей определяется как внезапное значительное ухудшение перфузии конечностей, либо с новым дефицитом пульса, либо требующее лечебного вмешательства (например, тромболизиса, тромбэктомии или срочной реваскуляризации), и приводящее к госпитализации.
* Снижение эффективности было статистически значимо выше.
ДИ: доверительный интервал.

Таблица 10. Результаты безопасности из исследования III фазы VOYAGER PAD

Исследуемая популяция	Пациенты после недавней процедуры реваскуляризации нижней конечности вследствие симптомного ЗПА (a)
Терапевтическая доза	Ривароксабан 2,5 мг два раза в день в сочетании с АСК 100 мг один раз в день N=3256 n (Кум. риск %)(b)	АСК 100 мг один раз в день N=3248 n (Кум. риск %)(b)	Отношение рисков (95 % ДИ) c) p-значение(d)
Большое кровотечение по шкале TIMI (связанное / не связанное с аортокоронарным шунтированием)	62 (1,9%)	44 (1,4%)	1,43 (0,97; 2,10) p = 0,0695
- Смертельное кровотечение	6 (0,2%)	6 (0,2%)	1,02 (0,33; 3,15)
- Внутричерепное кровоизлияние	13 (0,4%)	17 (0,5%)	0,78 (0,38; 1,61)
- Явное кровотечение, связанное с падением гемоглобина Hb ≥5 г/дл / гематокрита Hct ≥15 %	46 (1,4%)	24 (0,7%)	1,94 (1,18; 3,17)
Большое кровотечение по критериям ISTH:	140 (4,3%)	100 (3,1%)	1,42 (1,10; 1,84) p = 0,0068
-Смертельное кровотечение	6 (0,2%)	8 (0,2%)	0,76 (0,26; 2,19)
- Несмертельное кровотечение из критически важных органов	29 (0,9%)	26 (0,8%)	1,14 (0,67; 1,93)
Клинически значимое незначительное кровотечение по критериям ISTH	246 (7,6%)	139 (4,3%)	1,81 (1,47; 2,23)

a) Анализ популяции по безопасности (все рандомизированные субъекты, получившие по крайней мере одну дозу исследуемого препарата)
b) n = количество субъектов с событиями, N = количество субъектов из группы риска, % = 100 * n/N, n/100 пац-лет = соотношение числа субъектов с инцидентными событиями / кумулятивное время подвергания риску
c) ОР (95 % ДИ) основано на модели пропорциональных рисков Кокса, стратифицированной по типу процедуры, и применении клопидогрела с лечением в качестве единственной коварианты
d) Двустороннее р-значение основано на логарифмическом ранговом тесте, стратифицированном по типу процедуры и применению клопидогрела с учетом лечения в качестве фактора.

ИБС с сердечной недостаточностью
В исследование COMMANDER HF были включены 5022 пациента с сердечной недостаточностью и установленной ишемической болезнью сердца (ИБС) после госпитализации по поводу декомпенсированной сердечной недостаточности, которые были рандомизированы случайным образом в одну из двух групп лечения: ривароксабан 2,5 мг два раза в день (N=2507) или плацебо (N=2515), соответственно. Общая медиана продолжительности лечения в исследовании составила 504 дня.
Пациенты должны были иметь симптоматическую сердечную недостаточность в течение не менее 3 месяцев и фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤40% в течение одного года с момента включения. Исходно медиана фракции выброса составляла 34 % (IQR: 28– 38%), и 53% участников относились к III или IV классу согласно классификации НьюЙоркской кардиологической ассоциации.
Первичный анализ эффективности (т. е. совокупность показателей смертности от всех причин, инфаркта миокарда или инсульта) не выявил статистически значимой разницы между группой, получавшей ривароксабан 2,5 мг два раза в день, и группой плацебо с ОР=0,94 (95% ДИ 0,84–1,05), р=0,270. Что касается смертности от всех причин, то между ривароксабаном и плацебо не было различий в количестве событий (частота событий на 100 пациенто-лет; 11,41 против 11,63 (ОР: 0,98; 95% ДИ: 0,87–1,10; р=0,743). Частота развития инфаркта миокарда на 100 пациенто-лет (ривароксабан по сравнению с плацебо) составила 2,08 против 2,52 (ОР 0,83; 95 % ДИ: 0,63–1,08; р=0,165), а частота случаев инсульта на 100 пациенто-лет составила 1,08 против 1,62 (ОР: 0,66; 95% ДИ: 0,47–0,95; р=0,023). Основная конечная точка безопасности (т.е. сочетание смертельного кровотечения или кровотечения в критическую область с потенциальной постоянной потерей трудоспособности) наблюдалась у 18 (0,7%) пациентов в группе ривароксабана 2,5 мг два раза в день и у 23 (0,9%) пациентов в группе плацебо, соответственно (ОР=0,80; 95% ДИ 0,43–1,49; р=0,484). В группе ривароксабана наблюдалось статистически значимое увеличение частоты больших кровотечений по критериям ISTH по сравнению с плацебо (частота событий на 100 пациенто-лет: 2,04 против 1,21, ОР 1,68; 95 % ДИ: 1,18–2,39; р=0,003).
У пациентов с сердечной недостаточностью легкой и средней степени эффекты лечения в подгруппе исследования COMPASS были схожими с эффектами лечения всей исследуемой популяции (см. пункт «ИБС/ЗПА»).

Пациенты с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом высокого риска
В спонсируемом исследователем рандомизированном открытом многоцентровом исследовании с заслепленной оценкой конечных точек ривароксабан изучался в сравнении с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе и с высоким риском тромбоэмболических событий, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром (положительный результат для всех трех тестов на антифосфолипидный синдром: наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину I). После включения 120 пациентов исследование было прекращено досрочно по причине повышенной частоты событий у пациентов в группе ривароксабана. Средняя продолжительность периода наблюдения составила 569 дней. 59 пациентов были рандомизированы в группу ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин) и 61 – в группу варфарина (МНО 2,0–3,0). Тромбоэмболические события произошли у 12% пациентов, рандомизированных в группу ривароксабана (4 ишемических инсульта и 3 инфаркта миокарда). У пациентов, рандомизированных в группу варфарина, события не были зарегистрированы. Большое кровотечение произошло у 4 пациентов (7%) из группы ривароксабана и 2 пациентов (3%) из группы варфарина.

Абсорбция
Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация (Сmax) достигается через 2-4 часа после приема таблетки.
При приеме ривароксабана внутрь в виде таблеток в дозировке 2,5 мг и 10 мг препарат всасывается практически полностью, при этом его биодоступность высокая (80100 %) независимо от приема пищи. Совместный с пищей прием ривароксабана в дозе 2,5 мг и 10 мг не влияет на AUC и Cmax ривароксабана. Таблетки ривароксабана в дозировке 2,5 мг и 10 мг могут приниматься как вместе с пищей, так и натощак.
Фармакокинетика ривароксабана практически линейна в дозах до 15 мг один раз в день. При более высоких дозах ривароксабан демонстрирует абсорбцию, ограниченную растворением, с уменьшенной биодоступностью и сниженной скоростью абсорбции при повышении дозы. Это более выражено при приеме натощак, чем при приеме во время еды. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной межиндивидуальной вариабельностью в диапазоне (вариационный коэффициент) от 30 до 40%.
Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения в желудочно-кишечном тракте. Снижение AUC и Cmax на 29% и 56% соответственно наблюдалось при введении гранулята ривароксабана в проксимальный отдел тонкой кишки по сравнению с приемом целой таблетки. Экспозиция препарата также уменьшается при его введении в дистальный отдел тонкой кишки или восходящую ободочную кишку. Следует избегать введения ривароксабана в желудочно-кишечный тракт дистальнее желудка, поскольку это может повлечь снижение всасывания и, соответственно, экспозиции препарата.
Биодоступность (AUC и Cmax) ривароксабана 20 мг при приеме целой таблетки сопоставима с биодоступностью препарата, принятого внутрь в виде измельченной таблетки (в смеси с яблочным пюре или суспендированной в воде), а также с биодоступностью препарата при введении через желудочный зонд с последующим приемом жидкого питания. Учитывая предсказуемый дозозависимый фармакокинетический профиль ривароксабана, результаты данного исследования биодоступности применимы также и к более низким дозам.

Распределение
В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связывается с белками плазмы, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения – умеренный, Vss составляет приблизительно 50 л.

Биотрансформация и элиминация
При приеме внутрь приблизительно 2/3 от полученной дозы ривароксабана подвергаются метаболизму и в дальнейшем выводятся равными частями с мочой и через кишечник. Оставшаяся 1/3 полученной дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом за счет активной почечной секреции.
Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей. Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белковпереносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и Bcrp (белка устойчивости рака молочной железы). Неизмененный ривароксабан является наиболее значимым соединением в плазме человека, основные или активные циркулирующие метаболиты не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом. Период полувыведения после внутривенного введения дозы 1 мг составляет около 4,5 часов. После перорального приема выведение становится ограниченным скоростью всасывания. При выведении ривароксабана из плазмы конечный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов у пожилых пациентов.

Особые группы пациентов
Пол
У мужчин и женщин клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики не обнаружено.
Лица пожилого возраста
У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов; среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие снижения (вероятного) общего и почечного клиренса. Коррекция дозы не требуется.
Масса тела
Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25 %). Коррекция дозы не требуется.
Межэтнические различия
Клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось.
Печеночная недостаточность
У пациентов c циррозом печени и нарушением функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых добровольцев (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза). У пациентов c циррозом печени и нарушением функции печени средней степени (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами. Несвязанная AUC увеличивалась в 2,6 раза. У этих пациентов также было снижено выведение ривароксабана почками, схожее с таковым у пациентов с нарушением функции почек средней степени. Данные по пациентам с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.
Подавление активности фактора Ха у пациентов с нарушением функции печени средней степени было выражено в 2,6 раза сильнее, чем у здоровых добровольцев; увеличение протромбинового времени в схожей степени возрастало в 2,1 раза. Пациенты с нарушением функции печени средней степени были более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров между концентрацией и протромбиновым временем. Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией и риском клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью (см. раздел Противопоказания).
Почечная недостаточность
Увеличение экспозиции ривароксабана коррелировало со снижением функции почек, что оценивалось по клиренсу креатинина. У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (КК 50–80 мл/мин), средней степенью нарушения функции почек (КК 30–49 мл/мин) или тяжелой степенью нарушения функции почек (КК 15–29 мл/мин) наблюдалось соответственно 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме крови (AUC). Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным. У пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью нарушения функции почек общее подавление активности фактора Ха увеличивалось соответственно в 1,5, 1,9 и 2,0 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; протромбиновое время также удлинялось в 1,3, 2,2 и 2,4 раза соответственно. Данные о применении ривароксабана у пациентов с КК <15 мл/мин отсутствуют. Не рекомендуется применять ривароксабан у пациентов с КК <15 мл/мин. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с КК 15–29 мл/мин (см. раздел Особые указания). 
Предполагается, что ривароксабан не подвергается диализу в связи с высокой связанностью с белками плазмы.

Фармакокинетические данные у пациентов
У пациентов с ОКС, получающих ривароксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в день для профилактики атеротромботических событий в комбинации с ацетилсалициловой кислотой, геометрическое среднее концентраций (90 % предиктивный интервал) через 2–4 часа и примерно через 12 часов после приема дозы (что примерно соответствует максимальной и минимальной концентрациям в интервале дозирования) составило 47 (13–123) мкг/л и 9,2 (4,4–18) мкг/л соответственно.

Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость 
При приеме ривароксабана в широком диапазоне доз (5–30 мг два раза в сутки) оценивалось соотношение фармакокинетических параметров и фармакодинамических эффектов (ФК/ФД) между концентрацией ривароксабана в плазме и конечными фармакодинамическими точками (ингибирование фактора Ха, протромбиновое время, АЧТВ и результат HepTest). Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха наилучшим образом продемонстрирована с использованием модели Emax. Для протромбинового времени модель линейной регрессии в целом лучше описывает данные. Угловой коэффициент значительно менялся в зависимости от реактивов, используемых для определения протромбинового времени. При использовании набора Neoplastin исходное значение протромбинового времени составило около 13 сек с наклоном линии около 3–4 сек (100 мкг/л). Результаты анализа соотношения ФК/ФД в исследованиях II и III фазы соответствовали аналогичным показателям у здоровых пациентов.

Дети
Безопасность и эффективность ривароксабана у детей и подростков в возрасте до 18 лет по показаниям острый коронарный синдром (ОКС) и ишемическая болезнь сердца (ИБС) / заболевание периферических артерий (ЗПА) не установлены.